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360足球直播最用心:瑞德西韋針對MERS-CoV病毒的聯合用藥方案研究

發布時間:2020-02-12 來源:分子設計 閱讀:361

天下足球直播 www.lkqov.com.cn 導讀:利用瑞德西韋在中東呼吸綜合癥冠狀病毒上進行過治療策略的研究,比較了RDV與LPV、RTV和干擾素β聯合用藥方案對中東呼吸綜合癥冠狀病毒的療效,這對瑞德西韋在2019-nCoV上臨床使用的策略具有重大的借鑒意義。

作者:鐘杰 & 張健

自2019年12月以來,武漢發生的新型冠狀病毒(2019-nCoV)疫情已蔓延至全球數十個國家,已確診感染者達數萬人。對于新型冠狀病毒肺炎,除了對癥治療外,目前仍無確切有效的抗病毒治療方法。新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)推薦抗病毒治療可試用α-干擾素(廣譜抗病毒藥物)霧化吸入、洛匹那韋(Lopinavir,LPV)/利托那韋(Ritonavir,RTV)(HIV蛋白酶抑制劑),或可加用利巴韋林(廣譜抗病毒藥物)。2020年1月31日《新英格蘭醫學期刊》報道了美國一例新型冠狀病毒感染肺炎患者靜脈注射瑞德西韋(Remdesivir,RDV)后癥狀迅速改善的病例報告,為新型冠狀病毒肺炎治療帶來了新的希望。隨后,瑞德西韋治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎的III期臨床試驗在國內迅速展開。吉利德公司和美國北卡大學教堂山分校的科學家曾利用瑞德西韋在中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)上進行過治療策略的研究,比較了RDV與LPV、RTV和干擾素β(IFNb)聯合用藥方案(LPV/RTV-IFNb)對中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)的療效,這對瑞德西韋在2019-nCoV上臨床使用的策略具有重大的借鑒意義。

瑞德西韋(GS-5734)是吉利德科學公司開發的最初用于埃博拉病毒(Ebola virus)感染治療的抗病毒藥物,處于III期臨床研究階段。后續發現其具有廣譜抗病毒活性,在體外對呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)、鳩寧病毒(Juninvirus)、拉沙熱病毒(Lassafever virus)、MERS-CoV、SARS以及尼帕病毒(Nipah virus)等多種RNA病毒具有抗病毒活性。瑞德西韋是一種新型的腺苷類似物單磷酸酰胺前藥,在細胞內可轉變成藥理學活性形式三磷酸核苷(NTP),抑制病毒的RNA聚合酶,抑制病毒核酸合成。

中東呼吸綜合癥(Middle East respiratorysyndrome,MERS)是由MERS-CoV引起的嚴重呼吸系統疾病,主要癥狀包括發熱、咳嗽、呼吸困難等,還可能出現腹瀉、惡心和嘔吐等消化系統癥狀,可能導致肺炎和腎功能衰竭等嚴重并發癥。自2012年至今,MERS-CoV已導致全球超過2468人感染,超過851人死亡。由于新發病毒性疾病常缺乏或者僅有極少有效的治療選擇,需要基于有限的臨床或實驗室數據經驗性地給予患者設計和批準用于其他疾病的藥物。目前僅有一項臨床試驗評價LPV/RTV-IFNb在感染MERS-CoV的住院病人中的可行性、療效和安全性,還沒有藥物獲批用于MERS-CoV感染治療。研究人員嘗試在體外和體內研究RDV對MERS-CoV的作用,并與處于臨床試驗階段的LPV/RTV-IFNb進行比較。

首先,研究人員構建了表達熒光素酶報告系統的重組MERS-CoV(MERS-nLUC)來評價藥物的體外抗病毒活性。在MERS-nLUC感染的人肺上皮細胞系Calu-3中,RDV和IFNb可強效抑制MERS-CoV的復制,活性優于LPV和RTV,RTV未顯著增強LPV的抗病毒活性。當LPV/RTV處于臨床相關濃度時,LPV/RTV-IFNb的體外抗病毒活性主要是由IFNb產生的。

然后,研究人員制備了表達人源性MERS-CoV受體(dipeptidylpeptidase4,hDPP4)并敲除羧酸酯酶1c(carboxylesterase,Ces1c)的轉基因小鼠模型(Ces1c-/-hDPP4),以便更好地模擬RDV在人體內的藥動學和暴露特征。在Ces1c-/-hDPP4小鼠模型中,研究人員分別評價預防性給藥和治療性給藥的療效。預防性給藥RDV可使小鼠體重下降減少,肺出血減少,MERS-CoV復制降低,減輕急性肺損傷。預防性給藥LPV/RTV-IFNb或單用IFNb未能防止小鼠體重下降,單用IFNb的小鼠體重降低更多。在注射給藥后第六日,RDV可最大幅度降低肺病毒滴度(>3log),而低劑量LPV/RTV-IFNb僅使病毒滴度降低約4倍,高劑量組及單用IFNb對病毒滴度無明顯影響。僅RDV預防性給藥可顯著改善肺功能,而單用IFNb使肺功能顯著惡化。

治療性給藥RDV可使小鼠體重下降減少,肺出血減少,MERS-CoV復制降低,但臨床獲益的程度取決于病毒劑量和給藥開始時間。RDV可顯著改善小鼠呼氣中期流速(EF50)、氣道狹窄指數(PenH)和呼氣峰值時間比率(Rpef)等肺功能指標,減輕急性肺損傷癥狀。雖然LPV/RTV-IFNb低劑量和高劑量均未使小鼠體重下降減少,肺出血減少,MERS-CoV復制降低,但是LPV/RTV-IFNb低劑量可改善小鼠肺功能。LPV/RTV-IFNb對小鼠急性肺損傷無作用。

綜上,與LPV/RTV-IFNb相比,研究人員發現RDV在體外和體內均具有更強的抗MERS-CoV病毒活性。該研究為RDV用于MERS-CoV感染治療提供了體內證據。對于所有人類冠狀病毒感染,目前仍沒有FDA批準的治療藥物,多是使用超適應癥抗病毒藥物和免疫調節劑。亟需開發針對已知的流行性和人獸共患病毒的廣譜抗病毒藥物,以便減少疾病的流行及未來的爆發。

參考文獻

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關鍵詞:瑞德西韋 MERS-CoV 用藥方案

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