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怎么看天下足球直播:從普通感冒到致命肺炎,是什么決定了冠狀病毒的烈性?

發布時間:2020-02-07 來源:環球科學 閱讀:724

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冠狀病毒示意圖(圖片來源:2020 Maurizio De Angelis)


自20世紀60年代首次檢測到能感染人類的冠狀病毒以來,我們已經發現了7種可感染人的冠狀病毒——4種較為溫和,而本世紀相繼出現的3種(SARS、MERS與新型冠狀病毒)卻導致了致命的疫情。一些冠狀病毒是如何演化出致命性的?為什么不同類型的冠狀病毒在感染人體時,引發的癥狀、嚴重程度截然不同?與此前的冠狀病毒相比,新型冠狀病毒有著哪些特征?這篇文章將從分子生物學的角度,剖析這些冠狀病毒。

撰文 | Simon Makin

翻譯 | 石云雷

審校 | 吳非

很多人可能對“冠狀病毒”這個概念其實并不熟悉,但實際上,大多數人都曾被冠狀病毒感染過。約五分之一的普通感冒,都是由4種較為溫和的冠狀病毒引發的?;褂幸恍┕謐床《駒諤囟ǖ畝鎦寫?。但至少在20年前,所有能感染人類的冠狀病毒都比較溫和,因此科學界對這類病毒的研究也較為停滯。

直到2003年,當研究人員檢測出在中國引發嚴重急性呼吸系統綜合癥(SARS)的病毒是一種全新的冠狀病毒,之前的平靜被完全打破了。賓夕法尼亞大學的微生物學家Susan Weiss表示:“當時,這個領域的所有研究人員都震驚了,他們開始真正關注這類病毒?!比嗣竅嘈?,SARS的暴發是因為一種原本在動物間傳播的冠狀病毒,通過果子貍傳染給了人類。而2012年,另一種新的冠狀病毒從駱駝轉移到了人類身上,導致中東呼吸綜合征(MERS)疫情,再次證實了致命的冠狀病毒可以從動物傳給人類。最初在沙特阿拉伯暴發的MERS疫情造成858人死亡,致死率高達34%。

目前,研究人員幾乎可以確認,SARS病毒、MERS病毒和此次的新型冠狀病毒(2019-nCoV)最初都來源于蝙蝠。對2019-nCoV基因組的分析顯示,病毒RNA序列與一種存在于蝙蝠體內的冠狀病毒相似度高達96%。美國愛荷華大學的微生物家Stanley Perlman表示,在蝙蝠體內,這些冠狀病毒已經存在了很長時間,但不會導致蝙蝠患病。目前研究人員認為,新型冠狀病毒更可能是通過某種中間宿主傳染給了人。而此前感染人的冠狀病毒似乎也都經歷了這個過程。在這些中間宿主體內,冠狀病毒經歷多種基因變異后,基因多樣性更高了。

究竟是哪些因素決定了冠狀病毒何時、通過什么方式傳染給人,以及傳染性有多強呢?冠狀病毒是如何造成這些感染的?為什么一些冠狀病毒只會讓感染者出現咳嗽癥狀,另一些卻如此致命?從冠狀病毒在17年前首次造成嚴重的全球健康威脅開始,科學家就一直研究病毒的分子生物學特征,從而試圖回答這些問題。

冠狀病毒的結構

冠狀病毒是一類具有包膜的單鏈RNA病毒,這意味著它們的基因組由一條單鏈RNA(而不是DNA)組成,而每個病毒顆?;貢話諞徊愕鞍字省鞍ぁ敝?。所有病毒基本上都在做同樣的事情——入侵細胞,控制細胞中的一些成分用于實現自身的復制,隨后新的病毒從細胞中逃逸并感染其他細胞。

但是,細胞中修復DNA復制錯誤的機制并不會修復病毒RNA,因此RNA病毒基因的復制過程經常出錯。在所有RNA病毒中,冠狀病毒的基因組最長——由3萬個堿基組成,病毒在復制時需要的堿基也就越多,出錯的機率就會更大。因此,這些冠狀病毒極易變異。由于基因組的頻繁變異,冠狀病毒可能會獲得一些新的特性,如能感染宿主一些新的細胞類型,甚至獲得感染新物種的能力。

冠狀病毒顆粒包含4種結構蛋白,分別是核衣殼蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突蛋白。核衣殼是包裹病毒遺傳物質的核心結構,它被包裹在由包膜蛋白和膜蛋白組成的球體中。而刺突蛋白形成了病毒表面的棍棒狀突起結構。冠狀病毒正是因為這些形態類似于樹冠或日冕的突起而得名。這些突起結構與宿主細胞上的受體結合,決定了病毒可以感染的細胞類型以及能夠入侵的物種范圍。

引起感冒的冠狀病毒主要感染人類的上呼吸道,如鼻子和喉嚨。而可能致命的冠狀病毒則能感染人體的下呼吸道,如肺部細胞,大量復制并造成感染,引發肺炎。研究人員發現,SARS病毒能與一種ACE2受體結合,而MERS病毒與另一種DPP4受體結合,這兩種受體在肺部細胞表面等地方均有發現。這兩種受體在組織和器官中分布的差異,或許能解釋這兩種疾病的不同之處。例如,MERS比SARS的致死率更高,并且會導致更明顯的胃腸道綜合癥,但MERS病毒的傳染性并不強,這也可能與其感染的受體特征有關。

愛丁堡大學的病毒學家Christine Tait-Burkard說:“DPP4受體大量存在于支氣管下部的細胞中,而人類的氣道非常擅長濾除病原體。因此只有大量MERS病毒進入人體,才有可能使病毒到達肺部,感染人類。這也意味著人體需要長期暴露在高濃度病毒環境中(病毒才可以到達肺部),這也是與駱駝密切接觸的人感染MERS病毒的原因?!?/span>

相反,由于病原體在上呼吸道可以更容易地進出人體,因此在上呼吸道復制的病毒更具感染性?!安《駒誆煌露認碌母粗頗芰σ彩侵匾跋煲蛩?,”Tait-Burkard她補充說,“由于上呼吸道的溫度較低,如果病毒在這樣的溫度下更穩定,它們就不會進入下呼吸道?!蔽蘼鄞由锘Щ故敲庖哐У慕嵌瓤悸?,下呼吸道對這些病毒來說是一種更具敵意的環境。

對2019-nCoV的分析表明,這種新型冠狀病毒與SARS一樣,通過ACE2受體進入細胞。這項觀察結果也與以下的事實符合:到目前為止,新型冠狀病毒的致死性低于MERS。(目前,新冠狀病毒死亡率約為2%,但隨著疫情發展和更多病例被檢測到,這個數字可能會發生變化。)

雖然不同的冠狀病毒能利用相同的受體感染細胞,但可能導致的疾病卻截然不同。NL63是一種能感染人類的冠狀病毒,它與SARS病毒能結合同一種受體,但僅僅會導致上呼吸道感染。而SARS病毒卻主要感染人體的下呼吸道。Perlman說:“我們還不清楚為什么會出現這種狀況?!?/span>

另一個奇怪的現象是,心臟細胞表面也有大量的ACE2受體,但SARS病毒不會感染心臟細胞。南非西開普大學的分子生物學家Burtram Fielding說:“這些研究清楚地表明,有其他的受體或輔助受體參與病毒的感染過程?!庇胍桓鍪芴褰岷現皇遣《窘胂赴牡諞徊?。當一個病毒與宿主細胞結合時,它們會一同發生形變,這時,其余病毒蛋白可能與細胞的其他受體結合。Fielding說:“為了提高進入細胞的效率,病毒在與主要受體結合之外,還可能與其他受體結合?!?/span>

逃避免疫系統

冠狀病毒的另一個重要特征是,它們的“輔助”蛋白能幫助病毒逃避宿主的先天免疫反應,即人體的第一道免疫防線。當細胞檢測到病毒入侵時,會釋放干擾素啟動免疫反應。這些干擾素會干擾病原體在宿主細胞中的復制,還會觸發抗病毒的級聯免疫反應,包括終止宿主細胞的蛋白質合成、誘導細胞凋亡。但其中大多數免疫反應也對宿主造成不利影響?!昂芏嗉膊〉某魷?,其實是因為病毒導致的免疫性炎癥反應以及產生的破壞性物質,”Weiss說,“病毒的毒性取決于:相較于?;ぷ饔?,病毒誘導產生的免疫反應破壞性有多強?”

迄今為止,大多數死于新型冠狀病毒的患者“都存在并發癥,例如自身免疫性疾病或繼發性感染。一旦人體的先天性免疫系統忙于對抗病毒,其他疾病的癥狀可能會更嚴重,”Tait-Burkard說,“這也是為什么對有并發癥的感染者進行治療如此重要,我們需要給他們抗生素以阻止細菌性感染?!?/span>

針對人體用于清除病毒的免疫反應,一些病毒也演化出了相應的特征。而這些特征可能是不同冠狀病毒間最大的差異?!八淙徽廡┎《竟叵得芮?,但它們具有不同的輔助蛋白,”Weiss補充說,這些冠狀病毒“已經演化出了關閉人類內多種先天免疫反應的能力?!?/span>

一些研究人員認為,蝙蝠能和冠狀病毒共生,是因為它們不會像人類一樣會對冠狀病毒產生強烈的免疫反應?!膀鷚種屏頌迥詼嘀執シ⒚庖叻從Φ男藕歐腫?,因此它們不會生病,”Tait-Burkard說,相比于強烈的免疫反應,蝙蝠保持著恒定的低水平免疫反應,這可能促進了病毒的演化,“蝙蝠體內具有穩定的干擾素表達,因此篩選出了那些能夠逃避這種免疫反應的病毒。蝙蝠是一種非常好的篩選宿主,而能在其體內存活的都是那些善于隱藏的病毒?!?/span>

但是,研究人員對冠狀病毒輔助蛋白的了解還遠遠不夠?!罷廡└ㄖ鞍狀右恍┎《局腥〕?,這時病毒的生長不會收到影響,”Perlman說,“你可能會認為,如果這種蛋白是導致人體產生免疫反應的關鍵分子,那么將其清除,人體的免疫反應就會獲勝。但事實并非如此?!幣恍┭芯咳嗽比銜?,這些輔助蛋白會影響冠狀病毒的致命性。他們對SARS病毒的研究表明,去除輔助蛋白并不會改變病毒的復制效率,但會降低致病性。Fielding說:“雖然病毒仍然會在宿主內大量復制,但造成的危害變小了?!?/span>

Tait-Burkard表示,冠狀病毒具有糾正基因錯誤的能力,但它們會忽略基因組的某些特定區域。因此,冠狀病毒的基因組中存在兩個極易發生突變的區域,即編碼刺突蛋白和輔助蛋白的基因區域。Tait-Burkard說:“由于冠狀病毒會嘗試與新的受體結合以逃避免疫反應,因此冠狀病毒在兩個基因區域產生的很多復制錯誤,會促進病毒演化。這也是為什么冠狀病毒由一個物種傳染另一個物種的能力很強?!?/span>


關鍵詞:感冒 肺炎

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